中法科學(xué)家聯(lián)手發(fā)現(xiàn)控制兇險(xiǎn)型瘧疾的關(guān)鍵分子
全球瘧疾防治面臨的巨大危機(jī)有望得到破解：中法科學(xué)家近日聯(lián)手發(fā)現(xiàn)了控制兇險(xiǎn)型瘧疾發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)控因子和途徑，為新抗瘧藥物研制或降低瘧疾死亡率提供了一個(gè)重要治療靶點(diǎn)。
英國《自然》雜志6月29日刊文報(bào)道了的一項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)，為兇險(xiǎn)型瘧疾的防治提供了新的思路和治療靶點(diǎn)。該研究由同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院傳染病與疫苗研究所張青鋒博士與法國巴斯德研究所Artur Scherf教授等合作完成。張青鋒博士為第一作者和共同通訊作者。參與該項(xiàng)工作的其他單位包括中國科學(xué)院上海巴斯德研究所、江蘇省血吸蟲病寄生蟲病防治研究所、丹麥哥本哈根大學(xué)和德國伍茲堡大學(xué)。
瘧疾是最古老的傳染病之一，它與艾滋病和結(jié)核病一起被世界衛(wèi)生組織列為當(dāng)前全球三大公共衛(wèi)生問題，每年發(fā)病人數(shù)高達(dá)3至5億。惡性瘧原蟲引起的兇險(xiǎn)型瘧疾如腦型瘧疾等導(dǎo)致全球每年上百萬患者的死亡，幾乎每分鐘就有一名兒童死于兇險(xiǎn)型瘧疾。主要治療藥物青蒿素被稱為“對付瘧疾的最后一道防線”，但近年來，青蒿素抗性蟲株不斷被發(fā)現(xiàn)，有預(yù)言說5至10年后現(xiàn)有抗瘧藥物將失效，全球瘧疾防治因此面臨巨大危機(jī)，科學(xué)家都在努力闡明兇險(xiǎn)型瘧疾的發(fā)病機(jī)制，積極尋找新的抗瘧藥物。
大量研究證實(shí)：惡性瘧原蟲變異基因家族（var）是惡性瘧疾的關(guān)鍵致病基因，其中A亞類變異var基因（A-var）是導(dǎo)致兇險(xiǎn)型瘧疾的“罪魁禍?zhǔn)住?。在普通瘧疾患者中，這類基因多在“沉睡”，一旦被激活，則兇險(xiǎn)型瘧疾的發(fā)生率顯著升高。2013年，丹麥科學(xué)家發(fā)現(xiàn)人類血管內(nèi)皮細(xì)胞上的一種蛋白質(zhì)是A-var基因的關(guān)鍵宿主受體；但是人們對于瘧原蟲自身調(diào)控A-var基因的活化因子和途徑仍一無所知，而這正是尋找兇險(xiǎn)型瘧疾防治靶點(diǎn)的關(guān)鍵所在。
張青鋒等利用現(xiàn)代生物技術(shù)，從A-var基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控入手，深入研究其表達(dá)調(diào)控機(jī)制。在真核生物細(xì)胞中，外切體復(fù)合物（exosome）是細(xì)胞內(nèi)各類RNA加工成熟、質(zhì)量監(jiān)控和降解代謝等過程的主要調(diào)控元件，其組成和結(jié)構(gòu)高度保守。利用基因組生物信息學(xué)分析，他們在惡性瘧原蟲外切體復(fù)合物類似蛋白中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)“多余”的成員——PfRNase II。通過轉(zhuǎn)基因和單鏈特異的RNA測序技術(shù)等研究發(fā)現(xiàn)，PfRNase II分子的調(diào)控對象正是A-var基因：PfRNase II對A-var基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的原位降解，導(dǎo)致其“沉睡”；當(dāng)PfRNase II蛋白功能缺陷時(shí)，A-var基因即從“沉睡”中激活；PfRNase II水平下降，A-var水平上升，兇險(xiǎn)型瘧疾的發(fā)生率也相應(yīng)升高。充分的證據(jù)提示，PfRNase II有望成為防治兇險(xiǎn)型瘧疾的新的重要靶分子。
據(jù)了解，由于防治力度加大，瘧疾在我國的發(fā)病率和死亡率呈快速下降，近幾年每年確認(rèn)的瘧疾病例約在3000至5000例，集中在云南邊境地區(qū)，主要是因勞務(wù)輸出或旅游帶來的“輸入性瘧疾”增加較快，其中90%以上惡性瘧疾為輸入性，仍存在局部瘧疾爆發(fā)的隱患。
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